9° SEMINARIO QUÍMICA ORGÁNICA IQUIR 2021

SEMINARIO QUÍMICA ORGÁNICA 28-06-21

EXPOSITOR: Qca. Beatriz Elena Pava Gomez

TÍTULO: "Synthesis of Rovafovir Etalafenamide (Part I): Active Pharmaceutical Ingredient Process Development, Scale-Up, and Impurity Control Strategy".

FUENTE: Standley, E. A. et al. Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 1215−1236.

DÍA, HORA y LUGAR: Lunes 28 de junio de 2021, 18:00 h, Plataforma MEET GOOGLE.

Link: meet.google.com/bfh-poxv-bso

RESUMEN: Se describe el desarrollo del proceso químico y la síntesis de varios kilogramos de Rovafovir Etalafenamida (GS-9131), un profármaco de fosfonamidato inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos que previene la replicación del VIH y que está siendo investigando en estudios clínicos como posible tratamiento antirretroviral frente esta infección. El Rovafovir etalafenamida es formado en un ensamblaje de una secuencia de cuatro pasos entre un nucleósido y un alcohol fosfonamidato elaborados. El ensamblaje comienza con una eliminación descarboxilativa de un β-hidroxiácido para producir el correspondiente enol éter cíclico, que luego se acopla a un alcohol fosfonamidato en una reacción de yodoeterificación. Seguido realizan una eliminación syn oxidativa para instalar el fluoroalqueno requerido, que posteriormente es sometido a una desprotección conduciendo al ingrediente farmacéutico activo (API). Se muestran los diferentes desafíos que se presentaron en el ampliamiento del escalado de las reacciones, así como las estrategias utilizadas para alcanzar niveles aceptables en el control de impurezas diastereoméricas y potencialmente mutagénicas como para la impureza des-fluoro análogo del API. Las estrategias aplicadas iban desde inicialmente el uso cromatografía en gel de sílice o cromatografía de lecho móvil simulado hasta un cambio de este enfoque reduciendo los niveles de impurezas generado en la reacción de yodoeterificación mediante el uso de diseño de experimentos. Así mismo, se descubrieron e implementaron varias formas intermedias cristalinas nuevas como puntos de aislamiento.